成果简介：HIV非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是HAART非常重要的一个组成部分，其中于2008年和2011年被美国FDA批准上市的第二代NNRTI类药物依曲韦林（TMC125,ETV）和利匹韦林（TMC278,RPV）更是在该疗法中发挥着无可替代的作用。但是，这两种药物均存在水溶性低、药代动力学性质差等问题，长期服用会导致一些严重的皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等，也有少数（< 2％）的服用者会发生精神和心脏方面的异常。因此，开发新一代高效低毒、抗耐药且具有良好ADME性质的的新型HIV-1药物是当下抗病毒药物研究的重中之重。刘新泳课题组综合运用基于靶标结构的药物设计策略设计、合成了一系列具有自主知识产权的噻吩并嘧啶类衍生物，其中K-5a2对野生株和突变株活性均优于ETV，且药代动力学性质良好，因而被选中为抗艾滋病候选药物。目前山东大学药学院刘新泳课题组已与山东齐都药业签署2000万技术开发合同共同开发此项目，并获国家重大新药创制专项课题资助（2019ZX09301022）。项目已申请中国发明专利（CN 104926829）和国际专利（WO 2016197589）并授权。

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应用情况：

K-5a2产业化项目通过对原料药制备工艺进行优化，创新精制工艺，获得晶型稳定、质量可控的产业化生产工艺。利用新工艺，目前已完成3批产业化放大生产，各批次产品质量稳定，标志着原料生产已经具备产业化放大能力。结合对起始物料、中间产品及成品的质量研究，对整个制备过程中可能产生的杂质进行分析、溯源并建立了起始原料、中间产品及成品质量标准。目前已完成起始物料分析方法学验证以及K-5a2体外代谢产物研究。委托山东欣博药物研究有限公司对K-5a2进行非临床安全性评价探索研究，目前已完成雄性大鼠口服吸收比较（双剂量，各3例）和体外代谢试验。根据已研究结果，后续研究改为小鼠和猴进行试验，小鼠单次口服给药剂量探索试验正在进行中。长期以来，我国艾滋病的治疗药物都依赖进口，临床对抗艾滋病新药的需求日益增长，K-5a2的后续临床前研究至关重要，以便早日开发出属于我国自主知识产权的新型高效低毒的NNRTI类药物，打破发达国家目前在抗艾滋病药物领域的垄断和专利壁垒。

拟合作方式：√技术转让□技术开发□技术咨询□技术服务